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Claudin18.2特異性單克隆抗體/ADC

生物學特性與治療潛力

靶向藥研發管線

藥物的建議

重大BD交易

一、Claudin18.2的生物學特性與治療潛力

Claudin18.2 靶點特殊性

1. 靶點特殊性

高度特異性表達

正常組織中僅在胃黏膜上皮細胞中低表達，但在胃癌（60-70%）、胰腺癌（50%）、食管癌（30%）等惡性腫瘤中高表達，是理想的腫瘤特異性靶點。

幾乎不表達于其他重要器官（如心臟、肺），潛在脫靶毒性低。

結構穩定性

Claudin18.2是緊密連接蛋白，細胞膜表面暴露度高，易被抗體或CAR-T識別。

臨床未滿足需求

胃癌/胰腺癌患者對化療和PD-1響應率有限（ORR<30%），Claudin18.2靶向藥可填補空白。

2. 與同類靶點（如HER2、GPC3）對比

特征	Claudin18.2	HER2	GPC3
主要適應癥	胃癌、胰腺癌	乳腺癌、胃癌	肝癌、肺鱗癌
正常組織表達	胃黏膜（低）	乳腺、胃（低）	幾乎無
治療形式	單抗/雙抗/ADC/CAR-T	單抗/ADC/CAR-T	CAR-T/ADC
臨床階段	多個III期進行中	多款上市（如赫賽汀）	早期（CAR-T為主）

二、全球Claudin18.2靶向藥研發管線（截至2024年）

Claudin18.2 靶向藥研發管線

1. 單抗類藥物

公司	藥物	階段	亮點	挑戰
安斯泰來	Zolbetuximab	III期	全球首個Claudin18.2單抗，胃癌III期數據優異（mPFS延長3個月）	需解決輸液反應問題
奧賽康	ASKB589	III期	中國自主研發，聯合化療ORR達68%	與Zolbetuximab頭對頭競爭

2. 雙抗類藥物

公司	藥物	階段	機制
禮來	LY3200882	II期	Claudin18.2xCD3雙抗，激活T細胞
信達生物	IBI343	I期	Claudin18.2x4-1BB雙抗，增強免疫應答

3. ADC類藥物

公司	藥物	階段	亮點
科倫博泰	SKB315	II期	授權默沙東，采用MMAE毒素，ORR~40%
榮昌生物	RC118	I期	定點偶聯技術，安全性優于傳統ADC

4. CAR-T細胞療法

公司	藥物	階段	亮點
科濟藥業	CT041	II期	全球首個實體瘤CAR-T，胃癌ORR~50%
傳奇生物	LCAR-C18S	I期	靶向Claudin18.2，聯合PD-1探索中

三、對開發Claudin18.2藥物的建議

Claudin18.2藥物開發建議

差異化設計

雙抗或雙表位抗體（如Claudin18.2xPD-L1）克服單抗耐藥性。
優化ADC毒素（如PBD替代MMAE）提升療效窗口。

聯合治療策略

單抗聯合化療（如安斯泰來方案）或PD-1（如Keytruda）。
CAR-T聯合腫瘤微環境調節劑（如IL-15）。

患者分層

通過活檢或液體活檢檢測Claudin18.2表達水平（IHC≥2+）。

四、Claudin18.2領域重大BD交易

Claudin18.2領域重大BD交易

1. 科倫博泰 & 默沙東（2022年）

交易金額：9.3億美元首付款 + 最高93億美元里程碑款
核心資產：CLDN18.2 ADC SKB315（靶向偶聯拓撲異構酶抑制劑）
進展：目前處于II期臨床（胃癌/胰腺癌），初步數據ORR~40%。
結果：默沙東退還了Claudin18.2 ADC藥物SKB315的權益，但選擇行使了一款雙抗ADC藥物SKB571大中華區以外權利。
值得注意：技術差異化：SKB315采用新型連接子，毒性低于同類MMAE載荷ADC。
交易結構：高額首付款（中國藥企罕見）+ 分階段里程碑，降低買方風險。

2. 石藥集團 & 美國Elevation Oncology（2021年）

交易金額：1.5億美元首付款 + 最高4.8億美元里程碑
核心資產：CLDN18.2單抗 NBL-015
結果：Elevation終止合作（2023年），因臨床策略調整，權益退回石藥。
教訓：臨床設計需前瞻性：NBL-015適應癥與安斯泰來Zolbetuximab重疊，未明確差異化。

3. 安斯泰來（Astellas）收購Ganymed（2016年）

交易金額：14億美元
核心資產：CLDN18.2單抗 Zolbetuximab（IMAB362）
現狀：首個III期成功的CLDN18.2藥物（2023年SPOTLIGHT研究，胃癌mPFS延長3個月）。
預計：2024-2025年獲批上市，年銷售峰值預測20億美元+。
啟示：先發優勢：安斯泰來通過收購鎖定靶點主導權，后續企業需技術或臨床突破。

4. 禮來 & 和鉑醫藥（2022年）

交易金額：2500萬美元預付款 + 最高6億美元里程碑
核心資產：CLDN18.2xCD3雙抗 HBM7022
意義：首款CLDN18.2雙抗進入臨床，探索T細胞激活療法。

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